杏彩体育官网入口网址:VEGF（血管内皮生长因子） 一次搞清楚！

　　随着市场的扩大，不少厂家开始跟进研发不同监测方法学的产品，目前国内大约有10家左右不同方法学的产品通过CFDA批准，主要为发光法。

　　血管内皮生长因子（VEGF）是一类具有高度生物活性的糖蛋白，1989年, Ferrara等人在牛垂中纯化出VEGF, 并发现它是内皮细胞特异的丝裂素, 其氨基酸序列和 当时已知蛋白氨基酸序列均不相同。根据其促进血管内皮细胞有丝的活性, 命名为血管内皮生长因子（VEGF）。 VEGF是强大的特异的内皮细胞有丝素,介导内皮细胞的增殖、出芽、迁移和管腔形成。人类VEGF基因定位于6p21.3、由8个外显子和7个内含子构成, 通过基因转录的mRNA不同剪接方式, 编码4种主要异构体, 它们为VEGF121, VEGF165, VEGF189和VEGF206, 分别由121、165、189和206个氨基酸组成。四种主要VEGF异构体结构归纳如下图 。

　　1971年Folkman指出在没有血管生成的情况下，实体肿瘤单纯依靠弥散获取氧气及营养物质, 生长范围只能维持在1－ 2 mm3；肿瘤组织生长范围超过2－3mm3时, 必须依靠血管生成来提供足够的氧气和营养物质维持肿瘤组织的快速生长。这就是著名的Folkman假说。后来, 这一假说得到证实, 形成Folkman理论。

　　Folkman理论揭示了肿瘤的生长和转移依赖与血管生成的原理。一方面, 肿瘤在原位生长时必须依赖血管生成；另一方面, 肿瘤的转移同样需要血管生成来提供足够的氧气和营养成分，可以说VEGF是肿瘤的一种异常蛋白。

　　2004年, 美国批准了世界上首个以VEGF为靶点的人源化单克隆抗体－Avastin,用于肿瘤的临床治疗。VEGF可分泌进入血液, Kondo等人1994年提出VEGF可能是肿瘤的一种广谱血液学标志物, 目前得到科学界的认同。

　　Folkman理论指明了癌症病人血管生成的两个主要研究方向：①抑制血管生成阻抑癌症生长。通过靶向药物与VEGF或VEGFR结合、阻断其信号转导通路或耗竭VEGF产生等而抑制肿瘤血管的生成, 切断肿瘤血供, 最终达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。如Avastin （Bevacizumab）, 一种VEGF人源化单克隆抗体, 能中和VEGF生理作用, 从而治疗癌症。② 检测血管生成因子作为癌症病人的筛查、辅助诊断、预后, 以及治疗疗效的评估和监测等。目前关于VEGF在肿瘤诊断中的应用，国内企业北京健平金星最早实现了产业化，于2015年获得CFDA批准上市。

　　按照中国医学科学院肿瘤研究所秦德兴等人的研究和临床实践, 广谱筛查在早发现中依照“初筛－精查－确诊”三个环节进行。 在目前能收集到的VEGF与肿瘤诊断的文献中, 几乎所有的试验性研究结果都显示, 在几乎所有的实体肿瘤和部分非实体肿瘤病人中, 其VEGF血液浓度增加。尽管在各种不同的肿瘤中VEGF增加的多寡不尽相同, 这种增加具有普遍性。VEGF在几乎所有的实体肿瘤的血液中增加, 符合广谱筛查的“广谱”, 亦即一种或几种检查方法, 能包括尽量多的瘤种。筛查是从普通人群中发现可疑病例, 早诊断是从可疑病例中确诊癌症患者。而早发现一般步骤是“初筛-精查-确诊”。虽然临床应用C-12、C-5等作为肿瘤筛查，而在体检临床实践中, C-12和C-5覆盖的瘤种还是比较有限的。VEGF今后可作为我国癌症预防的初筛, 从普通人群发现可疑的肿瘤患者。为精查和进一步确诊提供较为可靠的依据、这样可以节省成本、增加筛查效率。 另一方面, 在我国的癌症预防实践中, 用于筛查常用的方法有子宫颈癌的巴士涂片、结直肠癌的隐血试验、前列腺癌的指诊、食管癌的拉网等。组织特异性肿瘤标志物有AFP（肝癌）、PSA（前列腺癌）、CA125（卵巢癌）等。VEGF不仅可作为这些肿瘤的普查、而且也可以作为上述方法不能普查到大部分肿瘤的普查方法, 如脑部肿瘤、骨科肿瘤、间皮瘤等。 VEGF可以作为癌症早期标志物。如Findeisen等用ELISA方法检测了314份乳腺癌血清和58份正常女性血清的VEGF、TPA、CA15-3、和CEA含量, 结果发现：VEGF血液水平不仅在乳腺癌各期均增加, 而且在其早期0-1期即增加。而CA15-3和CEA只有4期癌症和正常对照才有显著性差性。认为VEGF在乳腺癌的检测优于CEA和CA15-3。有研究VEGF和CEA的血液中水平与肺癌病人临床病例特征的关系时发现, VEGF在I期（早期）腺癌的早期诊断价值优于CEA。Giatromanolaki也发现VEGF是早期肺癌的标志物。

　　Kuroi在总结了近年他人很多的研究结果后认为：血液循环中血管内皮生长因子可用于癌症筛查和辅助诊断。《癌症诊断--现状和未来趋势》《癌症的分子诊断》中都推荐VEGF作为癌症筛查和辅助诊断的手段。

　　目前世界范围内还缺少可靠的、标准的指标来预测或评估抗癌治疗的疗效。在肿瘤的发生发展过程中, 影响肿瘤生长的主要因素是肿瘤血管生成因子活性, 因而在肿瘤血管生成和肿瘤对化疗药物反应性之间存在一定的关系。另外, 肿瘤组织内部的微血管化程度会影响化疗药物在肿瘤组织内部的弥散。还有肿瘤血管生成因子会影响肿瘤组织局部氧含量, 从而影响放疗的疗效。VEGF血液浓度的测定在未来的肿瘤防治的另一个应用就是对化疗和治疗疗效评估和监测。 Dirix首先报导了不同的转移癌在接受化疗时, 疾病恶化患者血清VEGF和bFGF浓度高于疗效好的患者。以后相继又很多研究者报导了血液VEGF水平和肿瘤对治疗反应性的关系。子宫颈癌治疗血液VEGF在治疗前通常较高, 而治疗后明显下降。Ben Arush 认为VEGF是何杰金氏淋巴瘤的一个治疗反应的有效评价指标。Liu等发现慢性淋巴细胞性白血病血浆VEGF浓度在病人接受Imatinib后6个月血浆VEGF浓度显著下降。Aguayo等在研究58例急性粒细胞白血病患者血浆VEGF浓度时发现, 治疗后不能完全缓解的病人血浆VEGF高, 而完全缓解病人VEGF浓度很低。 VEGF可以检测肿瘤对治疗, 尤其是化疗等的反应。治疗前血液VEGF水平高者可能对化疗或治疗反应性较差, 疗效不好；而治疗前血液VEGF较低的则相反, 疗效可能好。在治疗过程中, 血液循环中VEGF下降或持续下降, 表明癌症病灶对治疗的反应好, 而预示着疗效好。反之, 治疗过程中, VEGF水平不下降, 表明病灶对治疗反应不好, 而疗效较差。这些治疗包括化学治疗、放射治疗、免疫治疗和基因治疗等。

　　VEGF血液学检测的另一个临床应用是, 在肿瘤经化疗、放疗、生物治疗后, 特别是经外科治疗切除肿瘤原发病灶后, 监测病人是否复发。有报导, 乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌经手术治疗后, 血清VEGF 显著降低。Kimura在对80例食道癌病人的临床研究中, 发现复发性食道癌病人术前的VEGF－C水平明显高于无复发病人术前水平, 认为VEGF－C和淋巴转移均可作为独立的复发的风险因素 。在复发的病例中, VEGF血液含量在外科手术后持续不降低、或降低后又增高[69], 但下降后, 再增高, 或是VEGF水平持续增高, 这些病例都有复发。而没有复发的病例中, 血液VEGF始终保持在较低水平。

　　自2015年国内上市血管内皮生长因子检测试剂盒以来，产品在临床和体检都取得广泛应用，目前VEGF检测在国内大约200家三甲医院应用，如郑大附一，四川省人民，江苏省肿瘤，南京鼓楼医院，苏大附一等。在临床病情监测和体检筛查方面，产品都取得了广泛的认可。

　　随着市场的扩大，不少厂家开始跟进研发不同监测方法学的产品，目前国内大约有10家左右不同方法学的产品通过CFDA批准，主要为发光法。

　　VEGF在血清中的含量，是皮克数量级的（亿分之一克），对于痕量检测来说，核心原料对于产品的稳定性、批间差的控制，对于检测结果的准确性，乃至成本的控制，是根本的决定因素。这一点，目前是后期跟进研发该产品的企业，所欠缺的。